Pilulat e reja kundër kancerit, kur pritet aplikimi i tyre?

Në një punim të botuar në Cell Chemical Biology, një nga revistat më të mira në këtë fushë, shkencëtarët nga institucioni prestigjioz kalifornian i kërkimit të kancerit – City of Hope, kanë prezantuar një studim paraklinik të një ilaçi të ri kundër kancerit, i cili vret të gjitha qelizat e tumoreve të ngurta, duke lënë qeliza të shëndetshme dhe të padëmtuara.

Ilaçi synon një version kancerogjen të proteinës PCNA që më parë konsiderohej “i paarritshëm” sepse varianti normal i proteinës është i rëndësishëm për riprodhimin e qelizave të shëndetshme.

Aktualisht po testohet tek një numër i vogël pacientësh në fazën e parë të një prove klinike, transmeton index.hr përcjell albinfo.ch.

Ilaçi është emëruar AOH1996 sipas vajzës së vogël Anna Olivia Healey, e cila lindi në vitin 1996 dhe vdiq nga neuroblastoma në moshën 9-vjeçare. Profesoresha Linda Malkas, shkencëtare në Departamentin e Diagnostifikimit Molekular dhe Terapisë Eksperimentale në City of Hope, punoi për njëzet vjet në zhvillimin e këtij ilaçi.

AOH1996 është një formë kancerogjeni i proteinës i quajtur si antigjeni nuklear i proliferimit të qelizave (PCNA). PCNA merr pjesë në sintezën dhe riparimin e ADN-së, por forma e saj kancerogjene (caPCNA) mund të ndihmojë në stimulimin e rritjes së qelizave kancerogjene, gjë që e bën atë një objektiv interesant në luftën kundër kancerit.

“Të dhënat tregojnë se PCNA ndryshon në mënyrë unike në qelizat e kancerit dhe ky fakt na lejoi të krijonim një ilaç që synon vetëm formën e PCNA në qelizat kancerogjene – caPCNA. Tableti ynë është si një stuhi dëbore që mbyll një terminal kyç të aeroportit, duke ndaluar fluturimet e vetëm atyre aeroplanëve që mbajnë qeliza kancerogjene”, tha Malkas, autore kryesore e studimit të ri.

Pse është e rëndësishme PCNA dhe si funksionon ilaçi?

Proteina PCNA shumëfishon ADN-në kur dy qeliza formohen nga një qelizë, dhe gjithashtu merr pjesë në riparimin e dëmtimit të ADN-së. Tre proteina PCNA bashkohen dhe rrethojnë molekulën e ADN-së si një unazë. Pjesa e jashtme e kësaj unaze ka vende lidhëse për proteina të tjerë, gjithashtu të përfshirë në replikimin dhe riparimin e ADN-së.

Për studimin e ri, konflikti themelor në jetën e qelizës, me të cilin është i lidhur PCNA, është veçanërisht i rëndësishëm. Përkatësisht, ADN-ja riprodhohet vazhdimisht në ARN, e cila më pas përkthehet në proteina ose përdoret për qëllime të tjera, dhe në këtë proces marrin pjesë një numër i madh i proteinave dhe procesesh.

Në anën tjetër, në qeliza ndodh vazhdimisht replikimi i ADN-së, i nevojshëm për ndarjen e qelizave. Ky është një proces krejt ndryshe, që gjithashtu përfshin një numër të madh proteinash që rrjedhin poshtë molekulës së ADN-së. Këto dy mekanizma të lidhur me ADN-në ndonjëherë përplasen, gjë që njihet si konflikti përplasje-ripërsëritje.

Janos Terziq, kreu i laboratorit të kërkimit të kancerit në Fakultetin e Mjekësisë në Split, thotë se proteina PCNA është bërë objektivi i një ilaçi të ri sepse luan një rol të rëndësishëm në zgjidhjen e asaj përplasjeje.

“Kur ndodh ndeshje me PCNA, makinëria që sintetizon mRNA, të njohur edhe si RNA polimeraza II, largohet. Kjo polimerazë përbëhet nga shumë proteina, me RPB1 që është protein me dimensionet më të mëdha. Kur RNA polimeraza II largohet, PCNA bën kontakt me RPB1 dhe më pas vazhdon me replikimin e ADN-së. Duket se pas kësaj vazhdon edhe sinteza e mRNA, por nuk dihet me saktësi se si ndodh kjo. Ilaçi i ri, i cili lidhet me kancerogjenët PCNA ose caPCNA, lidh përgjithmonë caPCNA dhe RPB1 dhe kjo është arsyeja pse caPCNA nuk mund të vazhdojë të marrë pjesë në replikimin e ADN-së dhe as sinteza e mARN-së nuk mund të vazhdojë, kështu që ADN-ja prishet në atë pikë dhe ndodhin dëmtime të tjera të ADN-së, gjë që është fatale për qelizën malinje. Ilaçi nuk vepron në PCNA-në normale dhe si rrjedhojë nuk prek qelizat normale, sepse është krijuar në mënyrë që të mund të lidh vetëm variantin caPCNA”, shpjegoi Terziq.

Shkencëtarët kanë testuar AOH1996 në më shumë se 70 linja qelizash të kancerit dhe disa qeliza kontrolli normale dhe kanë zbuluar se ajo selektivisht vret qelizat e kancerit duke ndërprerë ciklin e tyre normal riprodhues qelizor. AOH1996 ishte efikas në qelizat e kultivuara në laborator nga lloje të ndryshme të kancerit, përfshirë kancerin e gjirit, prostatës, trurit, vezoreve dhe mushkërive.

Synimi i përplasjes

Hulumtimet kanë treguar se AOH1996 synon përplasjen e lartpërmendur midis transkriptimit dhe replikimit.

“Askush nuk e ka shënjestruar më parë PCNA si një objektiv terapeutik, sepse mendohej se ishte ‘i pazakonshëm’, por City of Hope ia ka arritur dukshëm të zhvillojë një ilaç shkencor për sfidimin e proteinave”, tha Dr. Long Gu, bashkëautor i studimit dhe asistent profesor në City of Hope.

“Ne zbuluam se PCNA është një nga shkaqet e mundshme të rritjes së gabimeve të replikimit të acidit nukleik në qelizat kancerogjene. Tani që e njohim zonën e problemit dhe mund ta frenojmë atë, do ta hetojmë çështjen më thellë për të kuptuar procesin dhe për të zhvilluar barna të personalizuara, që synojnë shkatërrimin e kancerit”, shtoi ai.

Studiuesi i njohur kroat i kancerit, Ivan Gjikiq, drejtor i Institutit të Biokimisë në Universitetin Goethe në Frankfurt, thotë se rezultatet e studimeve të deritanishme janë shumë premtuese, pasi për shumë vite është kërkuar një inhibitor i proteinës PCNA, e cila është përgjegjëse për shpërndarjen e shpejtë të qelizave të tumoreve.

“Ky përbërës ose frenues i ri kimik bllokon ndarjen e qelizave tumorale dhe dërgon në vdekjen e tyre të programuar, ndërsa në të njëjtën kohë nuk ka një efekt kaq të fortë në qelizat normale”, thotë ai.

Përmirëson trajtimin me barna të tjera

Hulumtimet nga i njëjti ekip treguan gjithashtu se ilaçi i ri rrit ndjeshmërinë e qelizave të kancerit ndaj cisplatinës, një ilaç i përdorur gjerësisht për kimioterapinë. Agjentët kimikë si cisplatina dëmtojnë ADN-në ose kromozomet, duke treguar se AOH1996 mund të jetë shumë efektiv në kombinim me terapi të tjera dhe të rëndësishëm për zhvillimin e agjentëve të rinj të kimioterapisë.

Studimet në minj të implantuar me tumore që rrjedhin nga qelizat e neuroblastomës njerëzore, kanceri i gjirit ose kanceri i mushkërive me qeliza të vogla treguan gjithashtu se trajtimi me AOH1996 uli ndjeshëm ngarkesën e tumorit në krahasim me grupet e kontrollit.

Për më tepër, kombinimi i AOH1996 me një ilaç tjetër të përdorur gjerësisht për kancerin, irinotecan, rriti ndjeshëm mbijetesën e minjve të transplantuar me tumore njerëzore në krahasim me minjtë e trajtuar vetëm me secilin ilaç.

Prova e parë klinike tek njerëzit

Në kërkime të mëtejshme, shkencëtarët e City of Hope planifikojnë të hetojnë mekanizmin e veprimit të AOH1996 për të kuptuar më mirë ilaçin dhe për të përmirësuar provat klinike ekzistuese.

“Ky studim tregon aktivitetin antikancerogjen të AOH1996 në një gamë të gjerë të qelizave kancerogjene dhe në disa modele të tumorit të kafshëve”, shkruajnë autorët në punim.

“Ne e pranojmë se rezultatet pozitive te kafshët nuk nënkuptojnë se të njëjtat suksese do t’i kemi edhe gjatë trajtimit të kanceri tek njerëzit. Nevojiten studime klinike të mëtejshme për të përcaktuar efikasitetin e tij te njerëzit”, shtuan ata.

Çfarë zbulon faza e parë e provave klinike?

Gjikiq thotë se në fazën e parë klinike më e rëndësishme është të përcaktohet se si dozohet dhe se si u jepet ilaçi pacientëve dhe nëse ka ndonjë efekt negativ.

“Është një fazë shumë kritike. Domethënë, të dhënat nga modelet e kafshëve janë të rëndësishme, por testi kryesor është ende testimi i barnave të reja në studimet klinike te njerëzit”, tha Gjikiq, duke theksuar se në këtë moment është e vështirë të flitet për mundësinë që ilaçi do të jetë efikas te njerëzit. Ai deklaroi se ne e dimë nga përvoja se shumica e barnave që hyjnë në fazën e parë të provave klinike përfundimisht nuk miratohen për arsye të ndryshme.

“Në bazë të të dhënave pozitive paraklinike, ky frenues është miratuar për fazën e parë të provave klinike, e cila përcakton dozën adekuate të ilaçit, mënyrën e administrimit, shpeshtësinë e administrimit të ilaçit dhe shpërndarjen brenda organizmit. Gjatë gjithë këtyre testeve, funksionet e organeve në trupin tonë gjithmonë testohen për të vërtetuar se nuk ka toksicitet apo efekt anësor. Ajo fazë përfshin një numër më të vogël njerëzish të shëndetshëm dhe pasi të analizohen të gjitha të dhënat, nis faza e dytë dhe e tretë e provës, e cila rekruton një numër më të madh pacientësh me tumor me karakteristika të mirë përcaktuara. Atëherë hulumtohet efekti i ilaçit mbi madhësinë e tumorit, përhapjen e tij dhe ndiqen të dhënat e tjera. Hulumtimet klinike të plota deri në miratimin e ilaçit janë të gjata dhe mund të zgjasin nga tre deri në tetë vite në varësi të reagimit të pacientëve”, shpjegon eksperti ynë.

Çmimi i ilaçit mund të jetë i lartë

Terziq thotë se është e vështirë të merret me mend se sa mund të jetë çmimi i një ilaçi të ri.

“Çmimet e barnave të reja përcaktohen tërësisht nga industria farmaceutike”, thotë eksperti.

“Për shembull, ilaçi Btk inhibitor për disa forma të leukemisë, i cili kimikisht është i ngjashëm me këtë ilaç, është një nga më të shtrenjtët në botë, kështu që është e pamundur të vlerësohet çmimi i një ilaçi të ri kundër kancerit. Ka të ngjarë që gjatë përcaktimit të çmimit, kompania do të vlerësojë kostot e saja, do të marrë parasysh dëshirën e saj për fitim, numrin e pacientëve të cilëve mund t’u administrohet ilaçi, etj. Kompanitë duhet të kenë një rol më aktiv në zhvillimin e barnave të tilla, por duhet ditur se edhe kompanitë farmaceutike kanë kosto të mëdha në këtë biznes, të cilat zakonisht maten me miliarda dollarë”, thotë Terziq.

Ai tregon se është optimist dhe se beson se AOH1996 së shpejti do të shpëtojë jetë njerëzish. “Këtë besimin tim e mbështes në rezultatet e deritanishme, por edhe në të ashtuquajtura ‘gut-feeling’ (ndjesi të mirë)”, tha Terziq.

 

 

---